Autorka: MUDr. Vlasta Raušová
Novou možnost dlouhodobé profylaxe hemofilie A a B by mohla představovat humanizovaná monoklonální protilátka SR604, která selektivně inhibuje antikoagulační aktivitu aktivovaného proteinu C. V multicentrické studii fáze IIb vedlo její subkutánní podávání v intervalech čtyř, šesti nebo osmi týdnů k výraznému snížení roční míry krvácení, a to i u pacientů s inhibitory koagulačních faktorů.
Nejvyšší účinnost byla zaznamenána při podávání jednou za čtyři týdny, kdy roční míra krvácení poklesla o 91,3 %. Léčba současně vykazovala příznivý bezpečnostní profil bez hlášených trombotických příhod. Výsledky podporují další klinický vývoj SR604 jako dlouhodobě působící profylaktické léčby vrozených krvácivých onemocnění.
Současný vývoj léčby hemofilie se stále více zaměřuje na možnosti, které umožňují účinnou prevenci krvácení při delších intervalech mezi jednotlivými dávkami a současně mohou být využitelné u pacientů s inhibitory koagulačních faktorů. Jedním z nových přístupů je cílená modulace aktivovaného proteinu C (APC). Tento přirozený antikoagulační protein za fyziologických podmínek omezuje zesilování tvorby trombinu v místě cévního poranění prostřednictvím inaktivace koagulačních faktorů Va a VIIIa. Vedle antikoagulační funkce však vykazuje také protizánětlivé a cytoprotektivní účinky.
SR604 je humanizovaná monoklonální protilátka, která selektivně inhibuje antikoagulační aktivitu APC, přičemž zachovává jeho protizánětlivou a cytoprotektivní signalizaci. Cílem tohoto mechanismu je podpořit hemostázu, aniž by byly potlačeny další biologicky významné funkce aktivovaného proteinu C.
Předchozí studie fáze I/IIa již naznačila příznivou bezpečnost a předběžnou účinnost SR604 u pacientů s vrozenými krvácivými poruchami. Na tato zjištění navázala studie fáze IIb, která hodnotila bezpečnost, farmakokinetiku, farmakodynamiku a dlouhodobější profylaktickou účinnost při prodloužených dávkovacích intervalech.
Do otevřené multicentrické klinické studie fáze IIb bylo zařazeno 36 pacientů s hemofilií A nebo B, a to s inhibitory i bez inhibitorů. Pacienti byli rozděleni do tří kohort po 12 účastnících. Všichni dostávali SR604 subkutánně v dávce 0,4 mg/kg, lišil se však interval podávání. V první kohortě byla léčba aplikována každé čtyři týdny (Q4W), ve druhé každých šest týdnů (Q6W) a ve třetí každých osm týdnů (Q8W). Základní léčebné období trvalo 24 týdnů s možností následného prodloužení o dalších 24 týdnů. Hlavním ukazatelem profylaktické účinnosti byla roční míra krvácení (annualized bleeding rate, ABR), hodnocena byla rovněž bezpečnost léčby a vývoj účinnosti v průběhu sledování.
Výsledky ukázaly výrazné snížení ABR ve všech třech dávkovacích kohortách. V kohortě s podáváním Q4W poklesla průměrná ABR z výchozích 37,3 na 3,3 krvácení za rok během 24týdenního sledování. Při podávání Q6W se snížila ze 41,0 na 8,0 a v kohortě Q8W ze 40,7 na 9,4. Významným zjištěním bylo, že podobné snížení krvácení bylo pozorováno u pacientů s inhibitory i bez inhibitorů. Účinnost SR604 tedy nebyla podle předložených výsledků zásadně omezena přítomností inhibitorů.
Podrobnější analýza ukázala, že při podávání Q4W se profylaktický účinek v průběhu léčby dále prohluboval. Během prvních 12 týdnů došlo v této kohortě ke snížení ABR o 87,5 %, zatímco ve druhé polovině základního léčebného období, tedy mezi 12. a 24. týdnem, dosáhl pokles 95,1 % oproti výchozí hodnotě. Více než 70 % pacientů v této kohortě navíc po třech podáních SR604 nezaznamenalo žádnou krvácivou epizodu. Také u delších dávkovacích intervalů přetrvávala výrazná profylaktická účinnost. V Q6W kohortě činilo snížení ABR během prvních 12 týdnů 81,4 % a mezi 12. a 24. týdnem 79,7 %. Při podávání Q8W dosahoval pokles ve stejných obdobích 76,0 %, respektive 77,6 %. Výsledky tak naznačují, že SR604 může poskytovat dlouhodobou ochranu před krvácením i při relativně nízké frekvenci aplikací, přičemž nejvýraznější účinek byl zaznamenán při čtyřtýdenním intervalu.
Bezpečnostní výsledky byly napříč všemi dávkovacími kohortami příznivé. Nežádoucí příhody vzniklé během léčby byly zaznamenány celkem u 30 z 36 pacientů (83,3 %). Většina měla mírný nebo středně závažný charakter. Žádná z hlášených nežádoucích příhod nebyla vyhodnocena jako související s léčbou SR604. Nebyly pozorovány trombotické příhody ani reakce v místě vpichu. Žádný pacient nemusel léčbu kvůli nežádoucím příhodám přerušit, ukončit ani upravit dávkování. Absence trombotických komplikací je vzhledem k mechanismu účinku SR604 obzvláště důležitým zjištěním. Selektivní inhibice antikoagulační aktivity APC totiž zasahuje do fyziologické regulace koagulace, a dlouhodobá bezpečnost proto bude jedním z klíčových parametrů dalšího klinického hodnocení.
Závěr
Výsledky studie fáze IIb ukazují, že SR604 může představovat účinnou dlouhodobou profylaktickou léčbu hemofilie A i B, včetně pacientů s inhibitory koagulačních faktorů. Za zvláště významnou lze považovat kombinaci výrazného snížení roční míry krvácení, možnosti podávání v intervalech až osmi týdnů a dosavadního příznivého bezpečnostního profilu. Studie poskytuje důležité podklady pro pokračování vývoje SR604 ve fázi III, v níž bude možné přesněji posoudit její přínos a postavení mezi novými možnostmi profylaktické léčby hemofilie.
Reference: Yang R et al. Long-acting prophylaxis through targeted activated protein C modulation: phase IIb results of SR604 in hemophilia. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2026. DOI: 10.1016/j.rpth.2026.106807.
