Autor: MUDr. Vlasta Raušová
Chimérické antigenní receptory (CAR) T buněk cílící na CD19 transformovaly léčbu rakoviny B-buněk, přesto ale mnoho pacientů nedosahuje dlouhodobé remise.
Výzkumníci vyvinuli produkt CAR T buněk s anti-CD19 zesílenou (pancéřovanou) aktivitou, huCART19-IL18, který vylučuje interleukin-18 pro zvýšení protinádorové aktivity. Nová terapie vedla tři měsíce po infuzi u 81 % pacientů k úplné nebo částečné odpovědi a k úplné remisi u 52 % pacientů, přičemž někteří z prvních léčených pacientů dosáhli trvalé remise trvající dva roky nebo déle. Zjištění, vedená výzkumníky z Perelmanovy lékařské fakulty Pensylvánské univerzity, byla recentně publikována v časopise New England Journal of Medicine.
Přestože CAR T buněčná terapie způsobila revoluci v léčbě mnoha druhů nádorových onemocnění krve, více než 50 % pacientů s lymfomem, kteří dostávají v současnosti dostupnou CAR T buněčnou terapii, nezaznamená dlouhodobou remisi. Ze sedmi produktů pro CAR T buněčnou terapii schválených FDA se čtyři používají k léčbě různých typů B-buněčných lymfomů. Pro ty, jejichž nádorové onemocnění se po CAR T buněčné terapii vrátí nebo se stane rezistentní, je prognóza bohužel špatná a zbývá jen málo možností. Předchozí výzkum ukázal, že opakovaná léčba těchto pacientů stávajícími CAR T buněčnými terapiemi nefunguje dobře.
Nová strategie přidává cytokin, aby se zvýšila účinnost CAR T buněk
V této klinické studii fáze I podstoupilo 21 pacientů před zařazením do studie v průměru sedm jiných terapií a všichni kromě jednoho již měli CAR T buněčnou terapii schválenou pro jejich typ rakoviny. Pokud nádorové onemocnění i přes takovou agresivní léčbu nadále postupuje, je to částečně způsobeno potlačením imunity a vyčerpáním T buněk, které snižují účinnost protinádorové terapie.
Produkt huCART19-IL18, stejně jako většina ostatních produktů CAR T buněk pro lymfom cílí na povrchový antigen CD19. Tato verze však byla dále modifikována tak, aby vylučovala interleukin 18 (IL18), prozánětlivý cytokin schopný posílit imunitní systém, a to rekrutováním dalších imunitních buněk na podporu vytvořených T buněk. Tímto způsobem dále ochraňuje CAR T buňky a podporuje jejich schopnost napadat nádorové buňky. Přidání IL18 nevedlo k žádným novým ani neočekávaným bezpečnostním problémům kromě známých vedlejších účinků CAR T buněčné terapie, včetně syndromu uvolňování cytokinů a neurotoxicity, které byly úspěšně zvládnuty. Vědci také zjistili, že typ CAR T buněčné terapie, který pacienti dříve podstupovali, může ovlivnit účinnost huCART19-IL18.
Tato studie představuje významný pokrok v probíhajícím vývoji CAR T buněčné terapie, jelikož se jedná o první případ, kdy byl cytokiny zesílený CAR T testován u pacientů s nádorovým onemocněním krve. Analýzou vzorků krve od pacientů po léčbě výzkumný tým nalezl silné důkazy naznačující, že přidání IL18 k CAR T buňkám přispívá k vysoké míře odpovědi.
Na základě těchto výsledků se vědci domnívají, že začlenění sekrece cytokinů do designu CAR T buněk bude mít významný dopad na zlepšení buněčných terapií, a to i nad rámec nádorového onemocnění krve. S delší perzistencí a expanzí T buněk by tato strategie mohla být účinná v prostředích, kde CAR T nefunguje tak dobře, jako jsou solidní nádory.
Výroba huCART19-IL18 také využívá proces vyvinutý v Pensylvánském centru pro buněčnou imunoterapii, který zkracuje dobu výroby CAR T buněk na pouhé tři dny. Pro pacienty to znamená, že mohou zahájit CAR T buněčné terapie rychleji, než je v současnosti možné se standardními dobami výroby devíti až čtrnácti dnů. Předchozí výzkum naznačoval, že zkrácená doba výroby může také zvýšit účinnost T buněk.
Výzkumný tým má již naplánováno několik dalších klinických studií, včetně těch, které rozšíří použití huCART19-IL18 u pacientů s akutní lymfocytární leukémií a chronickou lymfocytární leukémií. Další studie pro non-Hodgkinův lymfom s použitím podobného produktu CAR T buněk s IL18 v současné době zařazuje pacienty. Co se týče výroby, tým spolupracuje se společností z Pensylvánské univerzity s cílem zlepšit proces, jakým se tyto CAR T buňky vytvářejí a rozmnožují v laboratoři před jejich opětovným podáním pacientovi.
Reference: Svoboda J. et al., Enhanced CAR T-Cell Therapy for Lymphoma after Previous Failure. New England Journal of Medicine, 2025; 392 (18): 1824 DOI: 10.1056/NEJMoa2408771
