Autor: MUDr. Vlasta Raušová
Zavedení režimů s fixní délkou terapie představuje významný pokrok v léčbě chronické lymfocytární leukémie (CLL). Tyto režimy umožňují dosažení hlubokých a trvalých remisí, aniž by pacienti museli být vystaveni kontinuální dlouhodobé medikaci, a současně poskytují možnost tzv. „lékových prázdnin“.
Hlavními představiteli moderních fixních režimů jsou kombinace cílených léčiv, zejména venetoklaxu s obinutuzumabem (VenO) a kombinace ibrutinibu s venetoklaxem (I+V). Tyto kombinace vykazují vysokou účinnost, příznivý bezpečnostní profil a nízké riziko vzniku genetické rezistence. Např. 5leté období do progrese ve studii CAPTIVATE (kohorta s fixní délkou léčby) dosáhlo přibližně 65 % pacientů při podání kombinace I+V. Výhodou fixních režimů je rovněž jejich nákladová efektivita, protože krátkodobé cílené podávání léčiv s vysokou cenou optimalizuje náklady na zdravotní péči.
Fixní režimy představují návrat k myšlence časově omezené léčby, známé již z éry chemoimunoterapie, například u režimů FCR nebo BR, a nabízejí alternativu k dlouhodobé terapii inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy, která vyžaduje trvalé podávání a je spojena s kumulativními nežádoucími účinky. Klinická doporučení a výsledky studií jako CAPTIVATE, GLOW, FLAIR a CLL14 potvrzují dlouhodobou účinnost těchto schémat a jejich příznivý bezpečnostní profil.
Jedním z významných přínosů fixních režimů VenO a I+V je nízké riziko vzniku genetické rezistence. Ve studii CLL14 nebyly při relapsu po léčbě VenO identifikovány sekvenční varianty v genech BCL2. Podobně ve studii CAPTIVATE nebyly pomocí sekvenování nové generace (NGS) u 25 pacientů při progresi detekovány mutace typické pro vznik rezistence (BTK, BCL2 ani PLCG2). Pouze studie MURANO, s využitím vysoce senzitivní digitální PCR, prokázala přítomnost několika mutací u malé části pacientů, což potvrzuje, že fixní režimy působí bez výrazného selekčního tlaku na rezistentní klony, a že vznik rezistence může být rovněž ovlivněn nejen genetickými, ale i negenetickými mechanismy.
Otázkou zůstává, jak zachovat efektivitu těchto klíčových terapeutických tříd při případném relapsu. K dispozici jsou nové možnosti léčby, včetně nekovalentního BTK inhibitoru pirtobrutinibu, BTK degradérů nebo CAR-T buněčné terapie. Významnou strategií je opakované podání fixních režimů, tzv. retreatment. Retrospektivní analýza Thompson et al. (2022), zahrnující 46 pacientů z 15 pracovišť a databází reálné praxe, ukázala, že retreatment venetoklaxem (Ven2) dosahuje celkové míry odpovědi (ORR) 79,5 %, s 33,3 % kompletních a 46,2 % parciálních remisí. Medián doby do progrese (PFS) činil 25 měsíců a incidence syndromu z nádorového rozpadu byla nízká (8,6 %), což potvrzuje příznivý bezpečnostní profil i při opakovaném podání.
Finální analýza studie Murano, zahrnující retreatment venetoklaxem s rituximabem (VenR) u pacientů s relabovanou/refrakterní CLL, potvrdila ORR 72 % a medián PFS 23,3 měsíce. Přibližně třetina pacientů dosáhla během léčby nedetekovatelné minimální reziduální nemoci (MRN), a retreatment byl dobře tolerován i u pacientů s vysokým rizikem, včetně del(17p), mutace TP53 nebo komplexního karyotypu. Data ukazují, že retreatment může prodloužit účinek terapie o přibližně dva roky, i když doba remise bývá kratší než po první terapii.
Pro další potvrzení účinnosti a bezpečnosti retreatmentu jsou s očekáváním sledovány výsledky studie ReVenG, multicentrické otevřené studie fáze 3, která hodnotí účinnost a bezpečnost opakovaného podání kombinace venetoklaxu a obinutuzumabu u pacientů, kteří dosáhli odpovědi po 12měsíční fixní léčbě VenO. Pacienti jsou rozděleni do dvou kohort podle délky remise po první léčbě, s délkou retreatmentu 12 až 24 cyklů a sledováním MRN (minimální reziduální nemoc).
Současná doporučení, včetně Evropské společnosti pro medicínskou onkologii (ESMO), Německé společnosti pro hematologii a medicínskou onkologii (DGHO) a českých národních doporučení, již retreatment fixními režimy uvádějí jako vhodnou strategii u pacientů, jejichž odpověď trvala alespoň 1–2 roky po ukončení předchozí léčby. Tento přístup tak představuje důležitou součást moderní léčby CLL, umožňuje dosažení hlubokých remisí, flexibilitu v sekvenční terapii a bezpečný návrat k účinným cíleným režimům při relapsu. Přesto je nutné mít na paměti, že dostupná data jsou zatím převážně retrospektivní a vycházejí z omezených kohort, a proto je zapotřebí výsledků dalších prospektivních studií s dlouhodobým sledováním, aby byla strategie retreatmentu definitivně potvrzena.
Zdroj: Šimkovič M. a kol., Moderní strategie léčby chronické lymfatické leukémie – význam fixních režimů a jejich opětovného využití, Transfuze Hematol Dnes 2025; 31(3): 176– 179
