Autor: MUDr. Vlasta Raušová
FLT3 je nejčastěji mutovaný gen u akutní myeloidní leukémie (AML), přičemž mutace FLT3-ITD (internal tandem duplication) je asociována s nepříznivou prognózou a vysokým rizikem relapsu.
Mutace FLT3 jsou identifikovány přibližně u jedné třetiny pacientů s nově diagnostikovanou AML, mutace FLT3-ITD pak u 20–25 % pacientů s nově diagnostikovanou AML. Výskyt mutací FLT3 se však v různých věkových skupinách liší a u starších pacientů s AML jsou relativně méně časté. AML je však převážně onemocnění vyššího věku s mediánem věku při diagnóze 69 let. Zatímco tedy jsou mutace FLT3 u starších dospělých v relativním vyjádření méně časté, vzhledem k vyššímu výskytu AML u starších pacientů se absolutní výskyt AML s mutací FLT3 v populaci ve skutečnosti zvyšuje s věkem, přičemž pacienti starší 60 let představují přibližně 60 % všech pacientů s FLT3-ITD mutovanou AML. Tato čísla zdůrazňují klinickou zátěž AML s mutací FLT3 u této starší populace a nenaplněnou klinickou potřebu, kterou představuje.
Převzato z: Short, N.J, Blood Cancer J. 13, 142 (2023)
Tento článek se zabývá použitím inhibitorů FLT3 v první linii u mladších a starších dospělých s AML s mutací FLT3, včetně potenciální role inhibitorů FLT3 v kombinaci s intenzivní chemoterapií a jako součást nových, méně intenzivních doublet a triplet režimů u starší populace.
Intenzivní chemoterapie v první linii + inhibitor FLT3 u AML s mutací FLT3
Výsledky u mladších dospělých
Ve studii RATIFY byl hodnocen midostaurin u 717 dospělých mladších 60 let s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 (ITD nebo TKD).
Novější studie QuANTUM-First hodnotila quizartinib u 539 dospělých do věku 75 let s AML s mutací FLT3-ITD.
Studie RATIFY a QuANTUM-First společně poskytují důležitá klinická data, která ukazují, že zařazení inhibitorů FLT3 do prvoliniové léčby u pacientů s nově diagnostikovanou AML s mutací FLT3 zlepšuje výsledky léčby. Obě studie konkrétně ukazují, že kombinace inhibitoru FLT3 s intenzivní chemoterapií vede ke zlepšení celkového přežití u pacientů do 60 let, ačkoli údaje podporující tento přístup u starších dospělých jsou stále omezené.
Výsledky u starších dospělých
V minulosti byla intenzivní chemoterapie jedinou možností léčby nově diagnostikované AML s přiměřenou šancí na trvalou remisi, a proto byla pacientům do přibližně 75 let věku rutinně doporučována intenzivní léčba AML. Vhodný výběr pacientů pro intenzivní chemoterapii je však nezbytný, zejména u pacientů ve věku 60 let a starších. Tito pacienti představují skupinu, u které může být míra morbidity a mortality při tomto přístupu nepřijatelně vysoká.
Pacienti starší 60 let byli ze studie RATIFY vyloučeni, a proto randomizovaná data podporující použití midostaurinu v první linii u této populace chybí. Do studie QuANTUM-First byli sice zařazeni starší pacienti, kteří byli považováni za vhodné pro intenzivní chemoterapii, ale v této podskupině pacientů nebyl pozorován přínos pro přežití.
Dokud nebudou k dispozici další údaje, jsou tato zjištění poněkud skeptická k použití počáteční intenzivní chemoterapie a inhibitoru FLT3 u starších dospělých s AML s mutací FLT3.
Oblasti nejistoty a budoucí směry
Léčba AML s mutací FLT3 u starších dospělých, kteří nejsou vhodní pro intenzivní chemoterapii, představuje zvláštní klinickou výzvu vzhledem k tomu, že pro použití v této situaci neexistuje schválený inhibitor FLT3. Mutace FLT3 (zejména mutace FLT3-ITD) jsou v této populaci spojeny s agresivnějším klinickým průběhem a rezistencí na běžně používané režimy, včetně kombinace hypometylační látka + venetoklax.
Trojkombinace hypometylační látka + venetoklax + inhibitor FLT3 přinesla slibné výsledky, nicméně stále zůstává mnoho nevyřešených otázek. Navzdory povzbudivým údajům o odpovědi a časném přežití u těchto režimů negativní výsledky randomizované studie LACEWING poněkud mírní nadšení. K definitivnímu potvrzení přínosu tohoto přístupu tak budou zapotřebí randomizované studie a delší doba sledování v těchto probíhajících jednoramenných studiích. Optimální dávkování těchto kombinací je rovněž nejisté.
Přínos inhibice FLT3 u pacientů s velmi nízkým výskytem mutací FLT3 a/nebo u pacientů s AML s mutací FLT3-TKD není u starších pacientů dostatečně prokázán. Zůstává tedy nejasné, zda potenciální přidaná toxicita inhibitoru FLT3 a nutnost snížit dávky hypometylační látky a venetoklaxu za účelem podání trojkombinace v konečném důsledku zlepší výsledky těchto pacientů ve srovnání s použitím samotného azacitidinu + venetoklaxu.
Reference: Short, N.J., Nguyen, D. & Ravandi, F. Treatment of older adults with FLT3-mutated AML: Emerging paradigms and the role of frontline FLT3 inhibitors. Blood Cancer J. 13, 142 (2023). https://doi.org/10.1038/s41408-023-00911-w
