Autor: MUDr. Vlasta Raušová
Zjištění z první systematické, komplexní, longitudinální studie u pacientů se zárodečnými variantami v genu RUNX1 mají částečně za cíl podnítit širší povědomí pacientů a rodin predisponovaných k autozomálně dominantnímu onemocnění, kterým je familiární trombocytopenie s predispozicí k myeloidním malignitám (FPDMM). Výsledky studie byly uvedeny v časopise Blood.
Většina hematologů může během své kariéry vidět pouze několik pacientů s variantami zárodečné linie RUNX1. K systematickému studiu RUNX1 a FPDMM bylo proto třeba provést přírodovědnou studii, která by pomohla porozumět predisponujícím faktorům, klinickému průběhu a tomu, proč se u některých pacientů rozvine leukémie a u jiných ne, a to i ve stejné rodině. Studie poskytne první komplexní soubor údajů o této nemoci.
Gen RUNX1 (runt related transcription factor 1) je důležitý pro diferenciaci megakaryocytů a lymfocytů. Rovněž se podílí na udržování hematopoetických kmenových buněk. Vzácnou autozomálně dominantní familiární trombocytopenii s predispozicí k myeloidním malignitám (FPDMM) způsobují zárodečné varianty v genu RUNX1. Nalezené varianty jsou obvykle specifické pro danou rodinu a mají charakter mutací se ztrátou funkce. Jejich následkem je narušena schopnost vazby na DNA. U jedinců s defektním genem RUNX1 dochází k narušení vzniku pluripotentních buněk a k patologické diferenciaci megakaryocytů. Varianty v genu RUNX1 jsou spojené i se vznikem myelodysplastického syndromu a s akutní myeloidní leukémií.
Uváděná celoživotní incidence hematologických malignit (HM) u pacientů s FPDMM se pohybuje mezi 35 % a 45 %. Nejčastěji se jedná o myelodysplastické syndromy a akutní myeloidní leukémie, dále je to akutní lymfoblastická leukémie z B-buněk a T-buněk, vlasatobuněčná leukémie, non-Hodgkinův lymfom a chronická myelomonocytární leukémie.
Do studie bylo mezi lednem 2019 a prosincem 2021 zařazeno 214 účastníků, včetně 111 osob s 39 různými variantami v genu RUNX1 ze 45 nepříbuzných rodin. Pacienti s dostupnými údaji měli trombocytopenii (91 %), abnormální agregometrii krevních destiček (100 %), krevní destičky se sníženou hustotou granul (46 %) a abnormální skóre krvácení (51 %). Histologické hodnocení nemaligní kostní dřeně ukázalo zvýšený počet megakaryocytů u 22 % pacientů, dysplastické změny megakaryopoézy u 76 % pacientů a sníženou celularitu vzhledem k věku u 55 % dospělých a 81 % dětských případů. U 19 zařazených pacientů byla diagnostikována hematologická malignita (myelodysplastický syndrom, akutní myeloidní leukémie, chronická myelomonocytární leukémie, akutní lymfoblastická leukémie, doutnající myelom). Osmnáct z těchto 19 pacientů s HM bylo v relapsu nebo refrakterních na úvodní terapii a bylo doporučeno k transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Kromě toho 62 % rodin mělo alespoň jednoho člena, u kterého se vyvinula HM, 93 % pacientů mělo alergii a 80 % mělo gastrointestinální příznaky.
Studie probíhá. Data zatím neukazují korelaci rizika rakoviny se specifickými variantami v genu RUNX1, ale delší sledování, větší velikost kohorty a analýza dat na úrovni genové exprese mohou takové korelace odhalit.
Probandům trvá v průměru osm let, než dostanou správnou diagnózu. Často jsou zpočátku špatně diagnostikováni s jinými krevními poruchami, jako je imunitní trombocytopenie nebo von Willebrandova choroba. Autoři studie doufají, že toto zpoždění zkrátí a pacientům zajistí vhodnou léčbu, která bude zahájena včasně. Rozpoznání přítomnosti zárodečné mutace v rodině je obzvláště důležité, protože členové rodiny mohou být dárci orgánů. Přesná fenotypizace a gentypizace prováděná ve studii by mohla vést k objevu biomarkerů, které pomohou predikovat HM a vývoj lepších léčebných postupů, zejména těch, které mohou zabránit nebo zpomalit maligní transformaci.
Výsledky zdůrazňují důležitost multidisciplinárního přístupu, včasného záchytu malignit a širšího povědomí o dědičných poruchách.
Reference:
1. Cunningham L, Merguerian MD, Calvo KR, et al. Natural history study of patients with familial platelet disorder with myeloid malignancy [published online ahead of print, 2023 Sep 22]. Blood. doi: 10.1182/blood.2023019746.
2. https://ashpublications.org/ashclinicalnews/news/7515/study-characterizes-rare-genetic-platelet-disorder
