Autor: MUDr. Vlasta Raušová
GFH009, silný, vysoce selektivní inhibitor CDK9 s malou molekulou, prokázal antiproliferační aktivitu u různých buněčných linií odvozených od lidských hematologických malignit (HHM), přičemž indukoval apoptózu při hodnotách IC50 nižších než 0,2 μM v 7/10 testovaných liniích. GFH009 inhiboval růst nádoru ve všech dávkách ve srovnání s kontrolami a indukoval apoptózu způsobem závislým na dávce.
Aby se vyhnuly kontrole buněčného cyklu, spoléhají maligní buňky na rychlou expresi vybraných proteinů ke zmírnění pro-apoptotických signálů vyplývajících z poškození způsobeného jak léčbou rakoviny, tak nekontrolovanou nadměrnou proliferací. Signalizace závislá na cyklin-dependentní kináze 9 (CDK9) indukuje transkripci downstream onkogenů podporujících růst nádoru, zejména u hyperproliferativních forem rakoviny závislých na onkogenech, jako jsou HHM.
Navrhovaný mechanismus účinku inhibitoru CDK9 GFH009 (převzato z: Zhou F., Oncotarget, 2023)
Injekce GFH009 maleátu v dávce 10 mg/kg dvakrát týdně významně prodloužily přežití hlodavců nesoucích xenograft MV-4-11, zatímco jejich tělesná hmotnost zůstala stabilní. Po expozici léku „in vitro“ i „in vivo“ došlo k výraznému snížení exprese proteinu MCL-1 a c-MYC. Prostřednictvím rychlé „on-off“ inhibice CDK9 má GFH009 pro-apoptotický účinek na preklinických modelech HHM, který je vyvolaný dynamickou deprivací klíčových signálů pro přežití buněk.
Výsledky studie mechanisticky stanovily CDK9 jako zranitelný cíl u různých HHM. Spolu s dříve prokázanou vynikající selektivitou třídy kinomů GFH009 oproti jiným inhibitorům CDK9 silně podporují opodstatněnost v současnosti probíhajících klinických studií s touto látkou u akutní myeloidní leukemie a dalších HHM.
Souhrnně tyto údaje naznačují, že GFH009 vyřazuje ochranné anti-apoptotické proteiny vznikající po CDK9 na modelech hematologických malignit „in vitro“ i „in vivo“ (myši), což si zaslouží další výzkum ve smyslu potenciální léčby hematologických malignit, konkrétně akutní myeloidní leukémie, v klinických podmínkách. Nedávné studie farmakokinetických profilů dvou formulací GFH009 maleátu (při pH 4,5 a pH 6,0) ukázaly srovnatelnou aktivitu po jednorázovém intravenózním podání potkanům Sprague-Dawley. Vzhledem k tomu, že normální rozmezí pH lidské krve je 7,35 až 7,45, je pro použití v klinickém výzkumu nejvhodnější formulace s pH 6,0.
V květnu 2021 byl zahájen nábor pacientů do první studie u člověka. Jedná se o otevřenou studii fáze 1 s jedním ramenem, s eskalací a expanzí dávky GFH009 maleátu (pH 6,0) podávaného intravenózně v monoterapii. Studie zkoumá bezpečnost i snášenlivost GFH009 u pacientů s recidivujícími nebo refrakterními pokročilými hematologickými malignitami, včetně akutní myeloidní leukémie, chronické lymfocytární leukémie/lymfomu z malých lymfocytů a lymfomů. Klinický výzkum GFH009 probíhá, nicméně předběžné výsledky bezpečnosti a účinnosti v kohortě 16 pacientů s různými lymfomy již byly oznámeny na 64. výročním zasedání Americké hematologické společnosti (ASH) v roce 2022.
Výsledky tohoto preklinického výzkumného programu naznačují, že indukce apoptózy je klíčovou součástí protinádorového mechanismu účinku GFH009, což tuto látku staví do výhodné pozice potenciálně slibné léčby nejen hematologických malignit, ale i solidních nádorů.
Reference: Zhou F. et al., The pharmacodynamic and mechanistic foundation for the antineoplastic effects of GFH009, a potent and highly selective CDK9 inhibitor for the treatment of hematologic malignancies. Oncotarget, 2023; 14: 997-1008, https://doi.org/10.18632/oncotarget.28543
