Autor: MUDr. Vlasta Raušová
Autoři článku, který byl recentně publikován v časopise Blood, předkládají důkladnou analýzu genomického a transkriptomického prostředí prekurzorového B-lymfoblastického lymfomu (BCP-LBL) u dětí.
Malignity z prekurzorů B-buněk u dětí se vyskytují ve dvou odlišných formách: leukémie z prekurzorů B lymfocytů (BCP-ALL), postihující převážně kostní dřeň a krev, a méně častý BCP-LBL charakterizovaný původem v extramedulárních tkáních a projevující se spíše jako solidní nádor než jako rozsáhlé postižení kostní dřeně. Navzdory jejich morfologickým a imunofenotypovým podobnostem se většina dosavadních studií zaměřila na BCP-ALL, takže BCP-LBL je relativně málo prostudovaný.
Přehled podobností a rozdílů mezi BCP-LBL a BCP-ALL u dětí.
Zdroj: Nordlund J., Blood, 2024
Dětská BCP-ALL je dobře charakterizována a má četné opakující se somatické genetické alterace s biologickým i klinickým významem. Tyto genetické změny zdůrazňují roli specifických genů v procesu maligní transformace, z nichž mnohé jsou také klíčové pro normální vývoj B-buněk. Vzhledem k raritnímu výskytu BCP-LBL a omezené dostupnosti vzorků je však cytogenetických a molekulárně genetických analýz málo, přičemž předchozí studie naznačují molekulárně genetický základ podobný BCP-ALL. S využitím komplexní molekulární klasifikace BCP-ALL provedli autoři studie rozsáhlou molekulární charakterizaci exomů a transkriptomů u 97 pacientů s BCP-LBL. Jejich nálezy nabízejí cenné poznatky o změněných genech a jejich potenciálním vlivu na biologické dráhy, což pomáhá překlenout propast mezi těmito zdánlivě odlišnými stavy.
Raritní výskyt BCP-LBL spolu s problémy spojenými s analýzou převážně formalínem fixovaných a do parafínu zalitých (FFPE) vzorků tkáně historicky omezovaly komplexní genetické vyšetřování tohoto onemocnění. Úspěšná integrace vzorků tkáně FFPE ve studii však podtrhuje možnosti využití těchto technik a poznatků v běžné klinické praxi. Mutační prostředí u BCP-LBL přesně kopíruje situaci pozorovanou u BCP-ALL, což naznačuje značné překrývání somatických mutací mezi těmito dvěma chorobami.
Mezi pozoruhodné rozdíly patří nadměrné zastoupení mutací v genech kódujících epigenetické regulátory, jako jsou ARID1A, EP300 a KMT2D v BCP-LBL, a mutací v genech souvisejících s vývojem B-buněk, jako jsou PAX5 a ETV6 v BCP-ALL. Tento rozdíl má potenciální klinický význam, protože epigenetické změny mohou ovlivnit terapeutickou strategii. Omezením studie však byla absence odpovídajících normálních kontrol, což omezilo mutační analýzu na předem stanovený soubor známých genů BCP-ALL. V budoucnu je třeba potvrdit somatickou povahu těchto pozorování a vyhodnotit vliv dalších potenciálně mutovaných genů nebo drah a dále rozlišit tato dvě onemocnění.
Na základě profilování genové exprese a genomických analýz autoři prokázali, že většina molekulárních podtypů BCP-ALL existuje také u BCP-LBL. Toto zásadní pozorování zdůrazňuje, že BCP-LBL obsahuje genetické podtypy analogické těm, které byly pozorovány u BCP-ALL, což posiluje koncept dvou projevů téže jednotky. Zvláště zajímavým aspektem studie je přiřazení molekulárně genetických podtypů u BCP-LBL pomocí dat ze sekvenování RNA a klasifikátoru vyvinutého pro BCP-ALL. Klasifikace založená na sekvenování RNA je stále účinnějším nástrojem pro detekci molekulárních podtypů a je slibné, že tato studie dále ověřuje její užitečnost v tomto kontextu.
Klíčovým klinickým důsledkem této studie je, že identifikace molekulárních podtypů u BCP-LBL může položit základy pro léčebné postupy přizpůsobené riziku. Aplikací genetických rizikových kategorií odvozených od BCP-ALL na BCP-LBL autoři identifikovali vysoce rizikové genetické podtypy u 24 % případů BCP-LBL. Navíc asi 7 % případů BCP-LBL vykazovalo přestavby tyrozinkináz nebo cytokinových receptorů, což si vzhledem k jejich potenciálním klinickým důsledkům zaslouží další zkoumání. Přestože relapsy byly častěji pozorovány ve skupině s vysokým rizikem ve srovnání se skupinou s nízkým rizikem, kumulativní incidence relapsů nedosáhla statistické významnosti, pravděpodobně kvůli celkově nízkému počtu relapsů v této kohortě BCP-LBL (pouze 7 relapsů). Ke stanovení klinické užitečnosti použití rizikové stratifikace BCP-ALL na BCP-LBL bude nezbytné provést rozsáhlejší studie.
Důvod, proč se BCP-LBL manifestuje v extramedulárních tkáních, a ne v kostní dřeni, zatím nebyl zjištěn. Řešení této vysoce relevantní otázky tkáňové specificity si v budoucnu vyžádá kombinaci molekulárních a funkčních experimentálních přístupů. Signatury metylace DNA otiskují typ buňky a buňku původu a jsou vysoce specifické pro podtypy BCP-ALL. Tyto signatury by mohly potenciálně objasnit otázky týkající se projevu tkáně původu, buněčného věku a také proliferační historie buněk. V budoucnu by proto bylo třeba provést studie zaměřené na metylaci DNA nebo jiné epigenetické markery, zejména s ohledem na zvýšenou frekvenci mutovaných epigenetických regulačních genů pozorovaných u BCP-LBL.
Závěrem lze říci, že tato studie představuje první komplexní genomickou analýzu překlenující propast mezi BCP-ALL a BCP-LBL. Ačkoli otázky stále zůstávají, objasňuje jejich společné genetické prostředí a nabízí vhled do biologie BCP-LBL a jejího vztahu k BCP-ALL a může také sloužit jako základ pro navrhování budoucích diagnostických a rizikových stratifikačních přístupů.
Reference: Nordlund J., BCP neoplasms: same or different? Blood 2024; 144 (1): 4–6.
doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024024791
